コズミック・イラ (C.E.) 15年。万能の天才として世界中から注目されていた青年男性のジョージ・グレンは、自分が遺伝子工学によって誕生したデザイナーベビーだったことを告白。その生成メカニズムを全世界にネット公開したことで、遺伝子操作された新人類「コーディネイター」が爆発的に増えていった。
各国で遺伝子操作は法律上禁止されたが、自分の子には優れた能力を与えたいと願う親の欲望を抑えることは出来なかった。しかし、遺伝子操作されていない通常の人類「ナチュラル」は彼らの優れた能力に対し嫉妬・恐怖を抱き始めた。後にコーディネイター達は地球を離れ、新世代のスペースコロニー「プラント」を生活の拠点とし、政治結社「ザフト (Z.A.F.T.)」を組織した。
C.E.70年、プラントと地球側との交渉の席で起こった爆破テロを切っ掛けに、「地球連合」はプラントに宣戦布告。農業用プラント・ユニウスセブンに核ミサイ(CV: 白鳥哲)ルが撃ち込まれ、24万名以上にも及ぶ死者が出た。ザフトは核攻撃を封じるため、核分裂を抑止するニュートロンジャマー (NJ) を地球圏からプラント宙域に至る全域に敷設。しかし、核だけでなく、原子力発電も行えなくなったことによって地球上は深刻なエネルギー不足に陥り、飢餓や災害によって数億人の死者が出た。これにより双方の反感情はピークに達し、戦争は激化した。
NJの影響で通信やレーダーが使用不可能になったことで、既存の兵器は弱体化。物量で勝る連合の勝利で終わると予想されていた戦争は、ザフトが開発した人型機動兵器モビルスーツ (MS) の登場によって拮抗。11か月が経過した。
C.E.71年、工学を専攻するコーディネイターの少年キラ(CV: 保志総一朗)・ヤマト(CV: 保志総一朗)は、中立国オーブのコロニー・ヘリオポリスで平和に暮らしていた。しかし、このコロニー内では連合による5機のMSの開発と万能戦艦の建造が極秘裏に行われており、その情報を得たザフトのクルーゼ隊は独断で奪取作戦を開始する。日常は一変しコロニーは戦場へと変わり果てた。キラは逃げ惑う内にMS工場へと辿り着き、連合兵とザフト兵の激しい銃撃戦に鉢合わせしてしまう。その中には、幼少の頃の親友のアスラン(CV: 石田彰)・ザラ(CV: 石田彰)がいたのだった。
思わぬ場所でキラと再会したアスラン・ザラは、戸惑いながらもイージスを奪取。キラは居合わせた連合の士官マリュー(CV: 三石琴乃)に促されるまま、残された機体ストライクに搭乗し脱出を図る。待ち構えていたクルーゼ隊のMSと戦闘に巻き込まれるが、そのまま敵を撃破してしまう。
キラは無事脱出していた友人達と再会するが、戦闘はまだ続いていた。ストライクはキラにしか扱えないことから、マリューはコロニーからの脱出を成功させるためにも彼に出撃を要請する。キラも友人達を守るため、否応なくストライクに搭乗するのだった。