旅の青年行商人クラフト・ロレンス(CV: 福山潤)は、商取引のために訪れたパスロエ村を後にした夜、荷馬車の覆いの下に眠る一人の密行者を見付ける。それは『ヨイツの賢狼』ホロ(CV: 小清水亜美)と名乗る、狼の耳と尻尾を持つ少女であった。
ホロは遙か北の故郷『ヨイツ』を離れての放浪の中、パスロエ村の麦に宿った狼であった。ホロは神と呼ばれ、長年村の麦の豊作に尽くしていたが、農業技術の進歩によってないがしろにされるのを感じ、望郷の念を募らせていた。そしてついに収穫祭の日、通りかかった荷馬車の麦束に乗り移って、村を脱出したのであった。
少女が狼の化身であることを知ったロレンスは、彼女を旅の道連れとした。二人は行商の途中、様々な騒動に巻き込まれながら、ホロの故郷を目指して旅をすることになる。
なお、題名の由来は前述のとおりだが、本作において「狼と香辛料」は主人公の2人を指しており、狼はホロ、香辛料はロレンスのことである。ロレンスを香辛料とするのは、ミローネ商会のマールハイト(第1巻登場)が、商売の節度を説くため正教会が創作した戯曲の登場人物「肥え太った魂にたっぷりと香辛料のうまみを効かせた大金持ちの商人」を引き合いに出し、彼を大成する商人として褒めた言葉によっている。